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noname#53364の回答
sonorinさん ＞こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。難しいです、本当に。 気のせいか学会のディスカスレベルのような気がします。 どの質問からお答えしようかまよいますが、書きやすい順に。 ＞プレセニリンについてですが、やはりSelkoの主張する「γ-セクレターゼの正体はプレセニリン」説を支持されるのでしょうか？PSの複合体って…、訊いちゃいけませんかね（T_T）。 手元にすぐ論文が無いのでいけませんが。 要するに精製の際にＰＳを含む区画を集めるわけです。 ゲルろ過を使った値なのですが、２００ＫＤａ～３００ｋＤａあたりにこの区画が現れます。このときにこのフラクションには確かにγセレクターゼ活性があるのですが、それをさらに壊していくと活性がなくなります。 この方法まではかけませんが、私の考えるところでは、ＰＳ単体ではγーセレクターゼ活性を持つのは難しいのではないかということです。もちろんその複合体を壊す際にＰＳなどを変性させている可能性もあるので慎重に議論しなくてはいけませんけど。γーセレクターゼだとしても、自信ではＡＰＰにアタックできないとか、真のγセレクターゼにAβをリクルートするとかまだまだいろいろなことが考えられる段階です。 ＞Ａβ42とＡβ40の差が気になります。 つまり、2残基（Ile Ala）の差がin vitroで凝集力に差がでる（Ａβ42＞Ａβ40）。 わたしもin vitroでのデータのことしか知くはらないのでそれ以上はお答えできません。しかし、現在までの知見では、４０、４２は健康な細胞内でも同様に作られおり、アルツハイマーの脳で有意に上昇は見られないようです。すなわち、vitoroの凝集しやすいという結果が正しいとしても、真の凝集原因は、これ以外に以外にこの凝集を通常は阻害しているもの、もしくは発症時に凝集を促進するファクターがあるのかもしれません。 ＞でもtauも正常分布では主に軸索ですし、軸索輸送の重要な蛋白であることも考えあわせると、Alzheimerをはじめとする神経変性では軸索関連蛋白要チェックでしょうか？ですがCRMP2の特定部位にのみリン酸化が起こるってどうしてですかね？ タウの以前言われていた正常分布Tau-1？、とにかくリン酸化状態を認識する抗体で確認したものではなかったでしょうか？それ以外の抗体で確認したら、軸策以外にも分布が確認できたような気がします。もちろん今でも軸策のマーカーであることに異論は唱えませんが。個人的には軸策関係のタンパクには興味があります。輸送系の異常で始まる凝集は十分考えられますから。しかしながら、この手の報告はまだ無いようですね。ＣＲＭＰ２のリン酸化とはどのようなことをおさしですか？ MiJunさん すごいところまで勉強なさって頭が下がるばかりです。 ＞素人には混乱して、どちらがどうか分からなくなります（笑）？？？ でも、確かに「弧発性」の方が面白そうですね！ はい、遺伝的に起こる家族性に対し、弧発性は老化にともない起きるでしょうからいろいろなファクターが絡み、研究としては面白いです。大変ですけど。 ＞>どこかで収束するそのラインを探したいと考えています。 わたしが生物学として興味を持っているのは、広義でのシグナルトランスダクションです。有名なストレス耐性獲得においては、浸透圧にしろ薬剤、そして熱とさまざまな、センサーがありますが、最終的には（もちろん適応の一つですが）、ヒートショックファクター(HSF)、ヒートショックエレメント(HSE)といいう部位にシグナルが伝わることでＨＳＰの誘導が起こります。もしもこれらの適応異常であればこのＨＳＦの部分を正常に戻すような薬剤を入れればよいのではと考えます。 もちろんそんな簡単な話ではないですけど。 今回は適応でなく病気なのですが、さまざまな要因で始まるアルツハイマーの兆候が最後にはＡβの凝集という形で現れます。もちろんさまざまな要因というところも現在説ではありますが。MiJunさんのご指摘の通り、プレセニンの働きをはじめ、ＡＰＰの切断部位の変化などいろいろなことが報告されておりますが、どれかがまちがいで、どれかが正しいという結論に落ち着くことはなく、ケースバイケースでどれも真ではないかと考えています。一タンパクの変化のみでＡβが凝集するとは考えにくく、いくつかのステップの結果凝集するのではないでしょうか？だとしたらその目的地のみが同じではなく、必ずどこかその前に同じ症状が現れるのではと考えております。その部分を見つけたいのです。それに対して注目している部分はあるのですがさすがにここではご勘弁をとなってしまします。 すごく観念的な話で申し訳ないですが、こんなところです。 ＞「γセクレターゼ」の阻害剤のその後は情報ありますでしょうか？ 西道氏の論文以降の情報はまだ知りません。 ＞だから、ノックアウトマウスを使用するのでしょうが、なかなか人で 観察される状態を再現するのは難しいようですね？ 弧発性の場合、おそらく老化という現象と関係があります。 マウスではもともと寿命が短いのでアルツハイマーを起こすことが しにくいようです。 ＞・カベオラ様膜画分（ＤＩＧ：detergent-insoluble, shingolipid-ennriched domain）に Ａβが局在 との記載もあります。 caveolaeは最近はやりですよね。いろいろなタンパクの確認がされています。プレセニリンやカテニン類もあるはずです。またＧプロテインや、ペプチドホルモンレセプターなども確認されているはずです。わたしもまだまだ勉強中の身でございます。 rei00さん 蛇足ですが ＞天然状態を逸脱した蛋白質がシャペロン蛋白および蛋白分解系の処理能力を超えた状態である』そうです。 シャペロンに関してですがよく間違えられる誤解があります。よくアグリゲーションを起こしたタンパクをシャペロンが元に再生といわれるのですが少しごへいがあります。実際には完全に変性する前のタンパクでしか効果は無いそうです。 もちろんこれもvitroの実験なのですけどね。ここあたりはＨＳＰ研の由良先生の総説に出てくるはずです。 またタンパク分解系ですが、プロテースを実際使ってみたらわかるのですが、完全分解は意外に難しいです。いろいろな酵素、ｐＨをはじめとする条件を振っても数ＫＤaのペプチド鎖がが残ります。プロテアソームのようなものを使ったことが無いのでわかりませんが、生体内で完全に分解されるのはまさしく神秘であると感じます。 どちらにしても直すも、分解もできない状態になってしまうものを壊すにはどうしても生体に無理をさせる薬剤になりそうなので、その前にたたきたいですね。 皆様のご質問には答えられましたでしょうか？ 落ちがありましたら再度要求をお願いします。 こんなにいろいろなことが出てくる質問も珍しいですよね。
- noname#53364
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補足
akiyamharukaさん、丁寧な回答ありがとうございます。 >真の凝集原因は、これ以外に以外にこの凝集を通常は阻害しているもの、 もしくは発症時に凝集を促進するファクターがあるのかもしれません。 ここの解明は非常に興味もありますし、重要なポイントのように思います。 >すごいところまで勉強なさって頭が下がるばかりです。 素人質問ばかりで皆さんを混乱させてばかり・・・・？？？ >もしもこれらの適応異常であればこのＨＳＦの部分を正常に戻すような 薬剤を入れればよいのではと考えます。 sonorinさんの補足に書きました「分子シャピロン・・」に「シグナル伝達 カスケードと分子シャペロン」の章があり、「Hsp」も記載があるので、 これから読んでみます！ >どれかがまちがいで、どれかが正しいという結論に落ち着くことはなく、 ケースバイケースでどれも真ではないかと考えています。一タンパクの変化 のみでＡβが凝集するとは考えにくく、いくつかのステップの結果凝集する のではないでしょうか？ 私のような単純人間は簡略して考えがちですが、相当coｍplicatedなものと 考えた方が良いのですね！！