#80000関連質問

質問

上記質問に関連して、この分類で良いのか迷いましたが・・・？
「プリオン説の提唱者、サタンリーＢ.プルジナー博士」
（現代化学：ｐ26、1991.1）
の図２に「脳の構造と各種の脳疾患の発症部位」があります。
この中で「アルツハイマー病」は前頭葉を表示していますが、そうなのでしょうか？

ご教示下さい。

関連URL：http://www.okweb.ne.jp/kotaeru.php3?qid=80000

回答No.18

sonorin · ベストアンサー

MiJunさん、随分じっくりと情報収集されていたみたいですね。

＞ちょっとポイントがずれるかもしれませんが、老人斑にグリアも認められるとのことですが、 このグリアはType1あるいはType2でしょうか？
…おそらくtype 1 astrocyteです。type 2は主に白質に存在します。皮質において観察される細胞質が大きいいわゆる「原形質性星状膠細胞」といわれるものがtype 1 astrocyteです。このtype1とtype 2を見分けるには、A2B5というmonoclonal抗体を用い、type 1(-)、type 2(+)であることから区別されます。type 2はoligodendrogliaと共通のO-2A前駆細胞から分化したもので、oligoも同様にA2B5(+)です。

＞「p3瀰漫性蓄積→βセクレターゼ活性上昇」のデータ（論文）が発表されている のでしょうか？
…MiJunさんほどの検索能力がいまいちないので自信はありませんが、今のところそういった報告は知りません。あくまで仮説で、この「→」の間に幾つかの変化がある可能性もあります。（もしかしたら直接には繋がっていないかも知れません）

＞初期の過程で p3とＡβ42の相互作用でコア形成 は考えられないのでしょうか・・・？
…今のところp3には自己凝集能も顕著な毒性も確認されていませんが、もしかしたらそういった相互作用もあるかも知れません。

最初にご紹介したBraakの文献はMiJunさんが補足に書かれていた通りのものです。図解入りで、しかもtanglesとAβ沈着を分けて書いているので、他の神経変性疾患を含めて総合的に病理診断をする上で非常に便利です。ですが、ここだけの話（になってないけど）、神経原線維変化のスタートについては、一部これに従わない部分があるんですが。（これが手っ取り早いので論文にしたいところですが、受験勉強もそうですが、辞職までの時間がなくて、墓まで持っていきそう…）

＞臨床診断基準には
１．NINCDS-ADRDA
２．DSML(第４版)
があるようですね？
…臨床診断基準については正直何とも良く知らなくて…。長谷川式スケールぐらいかな？（生きている患者さんと関わらないので、そこら辺は頼りないです）
病理診断基準には昔のものにはKhachaturianがあり、今はBraakのものよりもCERAD（the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease）が一般的です。ですが、これは私から見ると、かなりアバウトで、詳細なstagingには不向きです。

＞１．老人班・ＰＨＦは組織切片を染色しなければ観察できないのでしょうか（光顕では）？
…色でもついていてくれていれば、解剖時に分かりやすくて助かるのですが、残念ながら染色しなければ観察できません。神経組織の染色法としては鍍銀染色がほとんどです。一般染色としてのヘマトキシリン・エオジン染色でも観察できなくはないですが、熟練していなければ見落としてしまいます。
神経原線維変化の観察に際してはGallyas染色が最も観察しやすく、なおかつ重染色が可能であるので、私はいつも、Gallyas染色で検鏡した後、変性所見が存在すればさらに続けて抗Aβ抗体による免疫染色を実施し、必要があればさらにその後に抗GFAP抗体による免疫染色を実施して老人斑やtau蛋白異常と共にグリアの反応を観察します（結構綺麗です）。
最近のActa Neuropathologicaにありましたが、Gallyas染色に続けて蛍光免疫三重染色を実施しているものもありました。

＞２．老人班の構成成分ですが、メインはＡβのようですが、それ以外の成分は？
…老人斑にはAβ以外に、前駆物質であるAPP、heparan sulfate proteoglican (HSPG)をはじめとする各種プロテオグリカン、Apo E、免疫反応物質（各種補体成分、IgG、lactotransferrin等）、amyloid P component、IL-1,6,8、α1-アンチキモトリプシン、LRP、α2-マクログロブリン、プレセニリン等の様々な物質が沈着しており、その多くはグリアの反応によるものです。大抵の沈着物質はコアに特に多く沈着します。ですが、中にはコアに沈着せず、周囲のリング状に沈着しているAβやその他のコアを持たないprimitiveな老人斑にのみ沈着するようなものもあります。（ケラタン硫酸かデルマタン硫酸らへんだったか…、記憶が定かでなくてすみません）
老人斑に共存するdystrophic neuritesの染色性については、以前の私の質問で回答させていただいた神経原線維変化におけるそれとほぼ同じです。最近はfree cholesterolの多量沈着や、akiyamaharukaさんの回答にもあったCRMP2も報告されていますね。

＞３．老人班はコアにはＡβ42があり、さらにＡβ40＋αでしょうか？
…主なものにはAβ43もあります。他にAβのC末端が欠損している中途半端なタイプのものも存在します。もちろん前回にも言いましたが、N末端が欠けている類のものも存在します。しかし絶対数から見ると、ダントツでAβ40,42,43でしょう。

＞４．老人班のグリア反応とは？
…以下の文献が一番分かりやすいです。
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Griffin W.S.T. et al.
Interleukin-1 expression in different plaque types in Alzhimer's disease : significance in plaque evolution. J Neuropathol Exp Neurol (1995), 54(2) ; 276-281
======================================================

＞ ◎http://naoru.com/arutuhaima-.htm
（アルツハイマー病）
このページの「発症防ぐ物質発見」に記載のある慶応の研究でしょうか？
…そうです！でも本当に将来有効な薬剤となりうるんでしょうか？Aβのみの毒性にとらわれていていいのか、正直不安です。

＞akiyamaharukaさんに向けられた質問…
＞Ａβ42とＡβ40の差が気になります。 つまり、2残基（Ile Ala）の差がin vitroで凝集力に差がでる（Ａβ42＞Ａβ40）。
⇒それ程2残基の差（もちろん、そのアミノ酸にもよるでしょうが）が影響力をもつものなのでしょうか・・・？
…疎水性アミノ酸がふたつくっつくだけなのに…と思ってしまいますが、実際のin vitroでの実験では、凝集スピードにかなりの差があるようです。一応、Aβの凝集に最もcriticalな部分はaa 25-35なのですが。
　おそらく群馬大学の山口先生の「消えゆく老人斑」のテーマが補足で触れられていたので、「医学のあゆみ (1999年) 189(1)」のAlzheimer病研究の動向の特集をご覧になっていると思われますが、毒性の議論については、その同じ号の22-27ページに一番端的に書かれていると思います。それによると、特にアセチルコリン代謝阻害による糖質代謝異常の程度がAβ40とAβ42の大きな毒性の差のようですね。ですがもうすでに一昔前なので、新たな毒性に関する報告があるやも知れません。その辺はakiyamaharukaさんの方が詳しいかも…？

＞akiyamaharukaさん、
＞ 井原先生の研究室からCRMP２というタンパクも老人斑に集積という報告があり…
…CRMP2ですか！そこまで見てなかったなあ。でもtauも正常分布では主に軸索ですし、軸索輸送の重要な蛋白であることも考えあわせると、Alzheimerをはじめとする神経変性では軸索関連蛋白要チェックでしょうか？ですがCRMP2の特定部位にのみリン酸化が起こるってどうしてですかね？

プレセニリンについてですが、やはりSelkoの主張する「γ-セクレターゼの正体はプレセニリン」説を支持されるのでしょうか？PSの複合体って…、訊いちゃいけませんかね（T_T）。プレセニリンはtau蛋白とも結合できましたね。
また、やはりプレセニリンが関与し、細胞膜内でcrevageが起こるNotchとの関連も考えると、やはりAPPのγ-creavageはダイレクトにプレセニリンが関与していると考えざるを得ないのでしょうか？

こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。難しいです、本当に。
久しぶりに図書館に行って来ました。来年から関係なくなると思いつつも、やはり興味のあることなのでついつい見入ってしまいます。

お礼

sonorinさん、新規分野の勉強でご多忙と推測致します。
チャレンジ精神に脱帽です！頑張ってください。

さて、一応この質問は閉めたいと思います。
＃138505で新しく質問（今度はプリオンですが）を起こしましたので、時間がありましたら書き込みお願いします！

またのご教示を楽しみに・・・。

補足

sonrinさん、丁寧な回答ありがとうございます。
お陰で少しずつクリアーになってきました！

>随分じっくりと情報収集されていたみたいですね。

ある意味で必死です（笑）！
さび付いた（非学問的ですね？）頭の回路を結び直す（無理！、泣）
べく儚い抵抗ですよ？

でも、質問者と回答者で前回のsonorinさんと立場が逆になると「プレッシャー」
がすごくて・・・・！

>「原形質性星状膠細胞」といわれるものがtype 1 astrocyteです。

初歩的で申し訳ありませんが、astrocyteとグリア細胞は同一と考えて良いのでしょうか？
さらに、「膠細胞」とは・・・？
⇒医学大事典を見れば良いのかもしれませんが・・・。あるいは「神経病理入門」を少し
は覗いたのですが・・・？

>あくまで仮説で、この「→」の間に幾つかの変化がある可能性もあります。

やっと全体像が少し分かり初めてきた所で、これからProNAS等の個別の論文に時間をかけて
あたろうかと考えてます・・・。
その際、ご指摘の点も注意してみます。

>今のところp3には自己凝集能も顕著な毒性も確認されていませんが

「自己凝集能」に関して、実は昨日図書館で「分子シャペロンによる細胞機能制御
（シュプリンガー・フェアラーク東京、2001.6)」を借りてきました。
その中に「アミロイド繊維タンパク質」の章があり、
・図3.3にJarretらが提唱した核形成依存性重合反応モデル（nucleation dependent
　 polymerization）があります。ここでは「プリオン」の説明でされてますが、Ａβ、
　AApoAH、Ａβ2Mなどのアミロイド繊維形成にも成り立つモデル
との記載があります。
⇒original paperにあたってみようと思ってます。

>これが手っ取り早いので論文にしたいところですが、受験勉強もそうですが、辞職
までの時間がなくて、墓まで持っていきそう…

ご多忙でしょうが、是非論文にしてください！
論文ではありませんが、私も2-3文章化したいと思っているのですが・・・？

>Gallyas染色に続けて蛍光免疫三重染色

そうですか！

>老人斑にはAβ以外に、・・・・

例の本にも少し記載がありましたが、ここまではとても・・・。
それにしても、「インターロイキン」もですか？

>ダントツでAβ40,42,43でしょう。

切断部位の違いはどのようなファクターによるものなのでしょうかね・・・？
⇒ＰＳのような共役するファクターによってコントロールされているのでしょうか？

>Aβのみの毒性にとらわれていていいのか、正直不安です。

この意味はAβあるいはτ以外のファクターも含んでのことでしょうか？

>Aβの凝集に最もcriticalな部分はaa 25-35なのですが。

aa 41-42ではなく、aa 25-35の方が重要とのことですね？

>こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。

質問者がしつこいもので・・・・（笑）？
大分sonorinさんの貴重な時間をロスさせているようで、申し訳ありません（ペコ！）。
皆さんのお陰で、遅まきながら少しずつ理解が深まってきたのではと思いつつ・