連鎖不平衡解析

質問

申し訳ありません、どなたか連鎖不平衡解析について詳しい方、もしくはわかりやすい資料をお持ちの方教えていただけないでしょうか？

ちなみに連鎖不平衡とは、組み換えがおこるときに後代に伝わってくる領域が調査した集団内の期待比と一致するかどうかを指標に、原因遺伝子を特定する手法のようです。ハプロタイプ解析ともいうようです。
主に、ヒトの遺伝病において、家系集団などから特定不可能な場合に用いられる手法のようです。
この程度以上のことをご存知の方、よろしくお願いいたします。
特に、SNPsといったシークエンスデータにもとづかなくても、アクリルアミドなどを用いたSSRなどの情報で
解析可能かどうか教えてください。

なお、交雑後代の集団を作成して、連鎖地図にもとづいて行うQTL解析とは異なった手法です。連鎖不平衡解析のメリットは集団を作出不要なところにあります。なお、QTL解析やゲノム情報の利用といった点については、当方専門分野のため説明不要です。

教えていただける方、よろしくお願いいたします。

回答No.2

geneticist12 · ベストアンサー

まず、先の回答の訂正させてください。
＞ハプロタイプが、等しい頻度で現れると期待できます。
誤）これが連鎖不平衡の状態です。
正）これが連鎖平衡の状態です。
肝心なところで正反対に間違えました。

連鎖不平衡「解析」といったとき、本来の「連鎖不平衡」と離れた意味で使われることがあるのかとも思いましたが、そういうわけではないと確信するにいたりました。
専門だという方に、こういうのもなんですけど、ここがまず誤解です。
>なお、交雑後代の集団を作成して、連鎖地図にもとづいて行うQTL解析とは異なった手法です。連鎖不平衡解析のメリットは集団を作出不要なところにあります。

実際のところ、QTL解析は、random matingの場合、自然集団や、直接の血縁関係のない標本集団の場合にも適用されています。集団遺伝、人類遺伝、生態学、進化などの研究ではむしろこっちのほうがポピュラーでしょう。

QTLは説明不要だということなので話は早いです。連鎖不平衡解析をするのも、QTL解析をするのも、多型マーカーと着目形質のタイピングをする方法に違いはありません。データ解析をした上で、QTLを見つけるか、連鎖不平衡を見つけるかだけのことで、排他的な関係ではありません。
「連鎖不平衡とは、組み換えがおこるときに後代に伝わってくる領域が調査した集団内の期待比と一致するかどうかを指標に、原因遺伝子を特定する手法」という情報の出典はそもそも何だったのでしょう？

具体的な研究例は、PubMedで"linkage disequilibrium"をキーワードに文献検索してみてください（余計なお世話かもしれませんが）。

お礼

解説ありがとうございます。いくつか補足です。
まず、ヒトにおいてのＱＴＬ解析の詳細は勉強不足のため不明です。
植物においてＱＴＬ解析を行う場合、通常Ｆ２やRIL他、へテロのものではＦ１で連鎖地図を２つ作るシュードテストクロス法を用います。そして親と比較してその領域がホモかヘテロかということを調べて、表現型と比較を行います。
一方で、連鎖不平衡解析というのは、交雑集団を作出することなしに、集めてきた個体をもちいて不平衡状態の領域を探し出し、直接遺伝子を探すことができる手法です。うまく活用できれば凄く効果的なものだと感じております。

というわけで、植物に関してはツールの一つとしてＱＴＬ解析などを行ったりして研究してるわけで、専門家を語る気はないのですが、一般人よりは説明不要と思いそこだけそう書きました。本当の専門家からすれば数式などを自分で編み出せるわけでもなく、辛うじてところどころ理解できる程度なので一般人と大して変わらないですけど。

＞連鎖不平衡解析をするのも、QTL解析をするのも、多型マーカーと着目形質のタイピングをする方法に違いはありません。
たしかに、新たに集団などを作出することがないヒトなどにおいては解析に必要な操作自体は大きな差がないのかもしれません。ただ、遺伝子型と表現型の相関をとるＱＴＬ解析と比較して、連鎖不平衡状態をさがすことで、近傍に遺伝子があるかどうかを調べるこの手法はかなり意味が異なるようには思います。

ところで、表現型の評価は、不平衡を検出する時どう扱えばよいのでしょう?単純に評価点でもよいような悪いような。不平衡かどうか調べる時には問題になりそうなきがしますね。教えて頂いた論文で具体例を調べてみます。

補足

geneticist12 さんの説明はわかります。
ただhttp://www.adm.co.jp/tech/01-4.htmlをみてると、実際のハプロタイプの解析はどうするの？と感じています。
論文には解析方法そのものについては詳しいことはかいてないし、そもそも地方機関では満足に論文もおとせず・・・。
もう少し勉強してみます。お忙しいところありがとうございました。

回答No.1

geneticist12

連鎖不平衡の意味が違っているように思いますが。それで、あっていますか。
集団の中で、A遺伝子のタイプA1,A2、B遺伝子のタイプB1,B2があって、それぞれのタイプが1:1の頻度だとしましょう。そうすると、A1＆B1,A1＆B2,A2＆B1,A2＆B2の組み合わせをもつハプロタイプが、等しい頻度で現れると期待できます。これが連鎖不平衡の状態です。対して、ある特定のタイプの組み合わせの出現頻度が減ったり、増えたりするのが連鎖不平衡です。これが何を意味しているかというと、相互作用のある遺伝子間で、A1に対してB1だったら十分に機能するけれど、B2だったら機能が損なわれるというようなことが起こっているということですけど。
これを利用して、適応度に影響する相互作用する遺伝子の組を研究している知り合いがいますが、長くなったので、別の機会にします。

お礼

お返事ありがとうございます。
意味が違っていますか。現在勉強中なので、申し訳ないです。当方は以下のように考えますが。

＞そうすると、A1＆B1,A1＆B2,A2＆B1,A2＆B2の組み合わせをもつハプロタイプが、等しい頻度で現れると期待できます。これが連鎖不平衡の状態です。
連鎖平衡状態のあやまりですよね？単純なモデルではそうですけど、ある特定のアリルだけを調べると生殖的隔離などの影響により簡単に分離比はゆがみますよね。マウスならｔとか、ショウジョウバエならsｄとか、イネならgaとか良く知られる遺伝子です。そういった意味で、調査した個体群に特有の連鎖不平衡の領域があるかどうかを個体群ごとに調べないといけないように思いますが、どうでしょうか？

＞これが何を意味しているかというと、相互作用のある遺伝子間で、A1に対してB1だったら十分に機能するけれど、B2だったら機能が損なわれるというようなことが起こっているということですけど。
当方の理解では、まず例えばSNPsなどの多型情報をしらべようとする個体すべてで調査し、その個体群における連鎖平衡の期待値と比較し、連鎖不平衡状態の領域を特定した上で、特徴的な表現型のものを特定する手法なのだと、ネットなどのページを調べた結果では理解していましたが・・・違いましたか？
geneticist12の言われることは、感覚的にはなんとなくQTL解析でいうところの、２元配置の分散分析を意味しているような気がします。各マーカー間のアリルの組合せと表現型との比較にもとづき、各マーカー間での相互作用などを調べる場合にはこの分析法が有効のように思います。それならば、連鎖不平衡かどうか調べる必要が別にない気がしますが。単に、表現型と遺伝子型を統計処理すればよいわけですから。単純に遺伝子型と表現型で連鎖不平衡だとわかればよいのですが、ＱＴＬのように表現型の遺伝様式か不明な状態で行う解析ですから、まず特定の個体群においてマーカー間で連鎖不平衡の領域を探し出すのが第一歩のように思います。そうしないと、表現型のデーターでは不平衡状態かどうかも、上記の理由で知ることが出来ないように思いますが。

当方、これに関しての正しい理解をして、今後の研究に取り入れて生きたいと考えているので、具体的な解析例やわかりやすい参考資料などご存知でしたら、お手数ですが丁寧に教えてください。よろしくお願いいたします。