#80000関連質問

質問

上記質問に関連して、この分類で良いのか迷いましたが・・・？
「プリオン説の提唱者、サタンリーＢ.プルジナー博士」
（現代化学：ｐ26、1991.1）
の図２に「脳の構造と各種の脳疾患の発症部位」があります。
この中で「アルツハイマー病」は前頭葉を表示していますが、そうなのでしょうか？

ご教示下さい。

関連URL：http://www.okweb.ne.jp/kotaeru.php3?qid=80000

回答No.18

sonorin · ベストアンサー

MiJunさん、随分じっくりと情報収集されていたみたいですね。

＞ちょっとポイントがずれるかもしれませんが、老人斑にグリアも認められるとのことですが、 このグリアはType1あるいはType2でしょうか？
…おそらくtype 1 astrocyteです。type 2は主に白質に存在します。皮質において観察される細胞質が大きいいわゆる「原形質性星状膠細胞」といわれるものがtype 1 astrocyteです。このtype1とtype 2を見分けるには、A2B5というmonoclonal抗体を用い、type 1(-)、type 2(+)であることから区別されます。type 2はoligodendrogliaと共通のO-2A前駆細胞から分化したもので、oligoも同様にA2B5(+)です。

＞「p3瀰漫性蓄積→βセクレターゼ活性上昇」のデータ（論文）が発表されている のでしょうか？
…MiJunさんほどの検索能力がいまいちないので自信はありませんが、今のところそういった報告は知りません。あくまで仮説で、この「→」の間に幾つかの変化がある可能性もあります。（もしかしたら直接には繋がっていないかも知れません）

＞初期の過程で p3とＡβ42の相互作用でコア形成 は考えられないのでしょうか・・・？
…今のところp3には自己凝集能も顕著な毒性も確認されていませんが、もしかしたらそういった相互作用もあるかも知れません。

最初にご紹介したBraakの文献はMiJunさんが補足に書かれていた通りのものです。図解入りで、しかもtanglesとAβ沈着を分けて書いているので、他の神経変性疾患を含めて総合的に病理診断をする上で非常に便利です。ですが、ここだけの話（になってないけど）、神経原線維変化のスタートについては、一部これに従わない部分があるんですが。（これが手っ取り早いので論文にしたいところですが、受験勉強もそうですが、辞職までの時間がなくて、墓まで持っていきそう…）

＞臨床診断基準には
１．NINCDS-ADRDA
２．DSML(第４版)
があるようですね？
…臨床診断基準については正直何とも良く知らなくて…。長谷川式スケールぐらいかな？（生きている患者さんと関わらないので、そこら辺は頼りないです）
病理診断基準には昔のものにはKhachaturianがあり、今はBraakのものよりもCERAD（the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease）が一般的です。ですが、これは私から見ると、かなりアバウトで、詳細なstagingには不向きです。

＞１．老人班・ＰＨＦは組織切片を染色しなければ観察できないのでしょうか（光顕では）？
…色でもついていてくれていれば、解剖時に分かりやすくて助かるのですが、残念ながら染色しなければ観察できません。神経組織の染色法としては鍍銀染色がほとんどです。一般染色としてのヘマトキシリン・エオジン染色でも観察できなくはないですが、熟練していなければ見落としてしまいます。
神経原線維変化の観察に際してはGallyas染色が最も観察しやすく、なおかつ重染色が可能であるので、私はいつも、Gallyas染色で検鏡した後、変性所見が存在すればさらに続けて抗Aβ抗体による免疫染色を実施し、必要があればさらにその後に抗GFAP抗体による免疫染色を実施して老人斑やtau蛋白異常と共にグリアの反応を観察します（結構綺麗です）。
最近のActa Neuropathologicaにありましたが、Gallyas染色に続けて蛍光免疫三重染色を実施しているものもありました。

＞２．老人班の構成成分ですが、メインはＡβのようですが、それ以外の成分は？
…老人斑にはAβ以外に、前駆物質であるAPP、heparan sulfate proteoglican (HSPG)をはじめとする各種プロテオグリカン、Apo E、免疫反応物質（各種補体成分、IgG、lactotransferrin等）、amyloid P component、IL-1,6,8、α1-アンチキモトリプシン、LRP、α2-マクログロブリン、プレセニリン等の様々な物質が沈着しており、その多くはグリアの反応によるものです。大抵の沈着物質はコアに特に多く沈着します。ですが、中にはコアに沈着せず、周囲のリング状に沈着しているAβやその他のコアを持たないprimitiveな老人斑にのみ沈着するようなものもあります。（ケラタン硫酸かデルマタン硫酸らへんだったか…、記憶が定かでなくてすみません）
老人斑に共存するdystrophic neuritesの染色性については、以前の私の質問で回答させていただいた神経原線維変化におけるそれとほぼ同じです。最近はfree cholesterolの多量沈着や、akiyamaharukaさんの回答にもあったCRMP2も報告されていますね。

＞３．老人班はコアにはＡβ42があり、さらにＡβ40＋αでしょうか？
…主なものにはAβ43もあります。他にAβのC末端が欠損している中途半端なタイプのものも存在します。もちろん前回にも言いましたが、N末端が欠けている類のものも存在します。しかし絶対数から見ると、ダントツでAβ40,42,43でしょう。

＞４．老人班のグリア反応とは？
…以下の文献が一番分かりやすいです。
======================================================
Griffin W.S.T. et al.
Interleukin-1 expression in different plaque types in Alzhimer's disease : significance in plaque evolution. J Neuropathol Exp Neurol (1995), 54(2) ; 276-281
======================================================

＞ ◎http://naoru.com/arutuhaima-.htm
（アルツハイマー病）
このページの「発症防ぐ物質発見」に記載のある慶応の研究でしょうか？
…そうです！でも本当に将来有効な薬剤となりうるんでしょうか？Aβのみの毒性にとらわれていていいのか、正直不安です。

＞akiyamaharukaさんに向けられた質問…
＞Ａβ42とＡβ40の差が気になります。 つまり、2残基（Ile Ala）の差がin vitroで凝集力に差がでる（Ａβ42＞Ａβ40）。
⇒それ程2残基の差（もちろん、そのアミノ酸にもよるでしょうが）が影響力をもつものなのでしょうか・・・？
…疎水性アミノ酸がふたつくっつくだけなのに…と思ってしまいますが、実際のin vitroでの実験では、凝集スピードにかなりの差があるようです。一応、Aβの凝集に最もcriticalな部分はaa 25-35なのですが。
　おそらく群馬大学の山口先生の「消えゆく老人斑」のテーマが補足で触れられていたので、「医学のあゆみ (1999年) 189(1)」のAlzheimer病研究の動向の特集をご覧になっていると思われますが、毒性の議論については、その同じ号の22-27ページに一番端的に書かれていると思います。それによると、特にアセチルコリン代謝阻害による糖質代謝異常の程度がAβ40とAβ42の大きな毒性の差のようですね。ですがもうすでに一昔前なので、新たな毒性に関する報告があるやも知れません。その辺はakiyamaharukaさんの方が詳しいかも…？

＞akiyamaharukaさん、
＞ 井原先生の研究室からCRMP２というタンパクも老人斑に集積という報告があり…
…CRMP2ですか！そこまで見てなかったなあ。でもtauも正常分布では主に軸索ですし、軸索輸送の重要な蛋白であることも考えあわせると、Alzheimerをはじめとする神経変性では軸索関連蛋白要チェックでしょうか？ですがCRMP2の特定部位にのみリン酸化が起こるってどうしてですかね？

プレセニリンについてですが、やはりSelkoの主張する「γ-セクレターゼの正体はプレセニリン」説を支持されるのでしょうか？PSの複合体って…、訊いちゃいけませんかね（T_T）。プレセニリンはtau蛋白とも結合できましたね。
また、やはりプレセニリンが関与し、細胞膜内でcrevageが起こるNotchとの関連も考えると、やはりAPPのγ-creavageはダイレクトにプレセニリンが関与していると考えざるを得ないのでしょうか？

こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。難しいです、本当に。
久しぶりに図書館に行って来ました。来年から関係なくなると思いつつも、やはり興味のあることなのでついつい見入ってしまいます。

お礼

sonorinさん、新規分野の勉強でご多忙と推測致します。
チャレンジ精神に脱帽です！頑張ってください。

さて、一応この質問は閉めたいと思います。
＃138505で新しく質問（今度はプリオンですが）を起こしましたので、時間がありましたら書き込みお願いします！

またのご教示を楽しみに・・・。

補足

sonrinさん、丁寧な回答ありがとうございます。
お陰で少しずつクリアーになってきました！

>随分じっくりと情報収集されていたみたいですね。

ある意味で必死です（笑）！
さび付いた（非学問的ですね？）頭の回路を結び直す（無理！、泣）
べく儚い抵抗ですよ？

でも、質問者と回答者で前回のsonorinさんと立場が逆になると「プレッシャー」
がすごくて・・・・！

>「原形質性星状膠細胞」といわれるものがtype 1 astrocyteです。

初歩的で申し訳ありませんが、astrocyteとグリア細胞は同一と考えて良いのでしょうか？
さらに、「膠細胞」とは・・・？
⇒医学大事典を見れば良いのかもしれませんが・・・。あるいは「神経病理入門」を少し
は覗いたのですが・・・？

>あくまで仮説で、この「→」の間に幾つかの変化がある可能性もあります。

やっと全体像が少し分かり初めてきた所で、これからProNAS等の個別の論文に時間をかけて
あたろうかと考えてます・・・。
その際、ご指摘の点も注意してみます。

>今のところp3には自己凝集能も顕著な毒性も確認されていませんが

「自己凝集能」に関して、実は昨日図書館で「分子シャペロンによる細胞機能制御
（シュプリンガー・フェアラーク東京、2001.6)」を借りてきました。
その中に「アミロイド繊維タンパク質」の章があり、
・図3.3にJarretらが提唱した核形成依存性重合反応モデル（nucleation dependent
　 polymerization）があります。ここでは「プリオン」の説明でされてますが、Ａβ、
　AApoAH、Ａβ2Mなどのアミロイド繊維形成にも成り立つモデル
との記載があります。
⇒original paperにあたってみようと思ってます。

>これが手っ取り早いので論文にしたいところですが、受験勉強もそうですが、辞職
までの時間がなくて、墓まで持っていきそう…

ご多忙でしょうが、是非論文にしてください！
論文ではありませんが、私も2-3文章化したいと思っているのですが・・・？

>Gallyas染色に続けて蛍光免疫三重染色

そうですか！

>老人斑にはAβ以外に、・・・・

例の本にも少し記載がありましたが、ここまではとても・・・。
それにしても、「インターロイキン」もですか？

>ダントツでAβ40,42,43でしょう。

切断部位の違いはどのようなファクターによるものなのでしょうかね・・・？
⇒ＰＳのような共役するファクターによってコントロールされているのでしょうか？

>Aβのみの毒性にとらわれていていいのか、正直不安です。

この意味はAβあるいはτ以外のファクターも含んでのことでしょうか？

>Aβの凝集に最もcriticalな部分はaa 25-35なのですが。

aa 41-42ではなく、aa 25-35の方が重要とのことですね？

>こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。

質問者がしつこいもので・・・・（笑）？
大分sonorinさんの貴重な時間をロスさせているようで、申し訳ありません（ペコ！）。
皆さんのお陰で、遅まきながら少しずつ理解が深まってきたのではと思いつつ・

回答No.20

ryumu

ryumuです。
いやはや・・・ついていくのに必死です（汗）
とりあえず自分の守備範囲を・・・（笑）

＞ryumuさんが詳しいかもしれませんが、
Ａβでは40-42残基程度のタンパク質ではこれらの変化
⇒Ａβの高次構造の変化⇒プロテアーゼ耐性？
でしょうか・・・？

可能性は十分あります。
sonorinさんの質問NO.80000でも書きましたが、分子認識には高次構造の他に分子の（局所的なものも含めて）”揺らぎ”も関与するはずですから、分子の大きさが適切でないと、適切な酵素認識が出来ないかもしれません。
また程良い揺らぎが、分子間の水素結合形成を促進する可能性もあります。

＞Aβの場合は、「クモの糸」の紡糸過程のような外部（？）からの力は
作用しないでしょうから・・・？

Ａβの場合は圧力はかかっていないはずなので、現象がどこまで類似しているかは判断が難しいところですが、圧力が単に分子間接触率を上げる役割であるなら、類似過程があるやもしれません・・・ただ、クモにしろカイコにしろまだ不明な点が多いです（やはり解析手段の限界でしょう・・）。

＞αヘリックスもその構成アミノ酸によって、エネルギー状態は相当変化
するのでしょうかね？

変わるでしょうね。しかもイオン強度、pH、温度、溶媒和の効果も影響しているようです。

＞αヘリックスとβシートでのエネルギー差が少ない場合は、平衡状態の
ような状態をとりうるのでしょうかね・・・・？？？
（ちょっと意味不明？）

いやいや、意味分かりますよ＾＾；
各状態での水素結合の強度が低ければ、そのような平衡はあり得るかもしれません。ただそのような状態を観測するには、観測時間と平衡速度の関係に十分注意する必要があるでしょうね。
シャッター速度が遅すぎると、２状態の平均構造が観測されるでしょうし、
シャッター速度が速すぎると、異なる２状態が存在するように観測されるでしょうし。

>グラミシジンＡ
＞このものは分子量は大きいのでしょうか？

いや結構小さいです。
このチャンネルペプチドは、天然でＬ体とＤ体のアミノ酸が交互に並ぶ一分子15残基のペプチドです。

＞今の研究課題に行きつまりを感じているのでは・・・・（笑）。
⇒失礼しました（ペコ！）

いやはや・・・図星ですか＾＾；
出来れば、量子論的立場から生体分子を研究したいと考えてるんですが・・・量子生物学ってやつですね。まあまだ先でしょう・・・

お礼

ryumuさん、一応この質問は閉めたいと思います。
＃138505で新しく質問を起こしましたので、学会が終了してからで結構ですので、書き込みお願いします！

またのご教示を楽しみに・・・。

補足

ryumuさん、「意味不明」をご理解頂き感謝です！！

>分子の大きさが適切でないと、適切な酵素認識が出来ないかもしれません。

sonorinさんの「老人斑の構成成分」に関する回答をみると、私の質問が
不適切であったかもしれませんね・・・？

rei00さんが問題にされているのは「老人斑」状態でのことなのでしょうかね？
⇒「老人斑」状態では当然プロテアーゼ耐性でもと考えますが、それ以前のAβ
の凝集状態でも同様なのでしょう？

>クモにしろカイコにしろまだ不明な点が多いです（やはり解析手段の限界で
しょう・・）。

紹介した本にも未だ不明との記載がありました。

>観測時間と平衡速度の関係に十分注意する必要があるでしょうね。

ryumuさんの再度のご説明で、これだけ測定機器・技術が発達してきても、
まだまだなのですね・・・・（フー！）？

>天然でＬ体とＤ体のアミノ酸が交互に並ぶ一分子15残基のペプチド

このOK Webでも「Ｄ体のアミノ酸」質問がありましたが、「交互に並ぶ」のは
珍しいのではないでしょうか・・・？

回答No.19

noname#53364

sonorinさん

＞こんなに回答に時間の掛かる質問ってないですよね。難しいです、本当に。

気のせいか学会のディスカスレベルのような気がします。

どの質問からお答えしようかまよいますが、書きやすい順に。

＞プレセニリンについてですが、やはりSelkoの主張する「γ-セクレターゼの正体はプレセニリン」説を支持されるのでしょうか？PSの複合体って…、訊いちゃいけませんかね（T_T）。

手元にすぐ論文が無いのでいけませんが。
要するに精製の際にＰＳを含む区画を集めるわけです。
ゲルろ過を使った値なのですが、２００ＫＤａ～３００ｋＤａあたりにこの区画が現れます。このときにこのフラクションには確かにγセレクターゼ活性があるのですが、それをさらに壊していくと活性がなくなります。
この方法まではかけませんが、私の考えるところでは、ＰＳ単体ではγーセレクターゼ活性を持つのは難しいのではないかということです。もちろんその複合体を壊す際にＰＳなどを変性させている可能性もあるので慎重に議論しなくてはいけませんけど。γーセレクターゼだとしても、自信ではＡＰＰにアタックできないとか、真のγセレクターゼにAβをリクルートするとかまだまだいろいろなことが考えられる段階です。

＞Ａβ42とＡβ40の差が気になります。 つまり、2残基（Ile Ala）の差がin vitroで凝集力に差がでる（Ａβ42＞Ａβ40）。

わたしもin vitroでのデータのことしか知くはらないのでそれ以上はお答えできません。しかし、現在までの知見では、４０、４２は健康な細胞内でも同様に作られおり、アルツハイマーの脳で有意に上昇は見られないようです。すなわち、vitoroの凝集しやすいという結果が正しいとしても、真の凝集原因は、これ以外に以外にこの凝集を通常は阻害しているもの、もしくは発症時に凝集を促進するファクターがあるのかもしれません。

＞でもtauも正常分布では主に軸索ですし、軸索輸送の重要な蛋白であることも考えあわせると、Alzheimerをはじめとする神経変性では軸索関連蛋白要チェックでしょうか？ですがCRMP2の特定部位にのみリン酸化が起こるってどうしてですかね？

タウの以前言われていた正常分布Tau-1？、とにかくリン酸化状態を認識する抗体で確認したものではなかったでしょうか？それ以外の抗体で確認したら、軸策以外にも分布が確認できたような気がします。もちろん今でも軸策のマーカーであることに異論は唱えませんが。個人的には軸策関係のタンパクには興味があります。輸送系の異常で始まる凝集は十分考えられますから。しかしながら、この手の報告はまだ無いようですね。ＣＲＭＰ２のリン酸化とはどのようなことをおさしですか？

MiJunさん
すごいところまで勉強なさって頭が下がるばかりです。

＞素人には混乱して、どちらがどうか分からなくなります（笑）？？？
でも、確かに「弧発性」の方が面白そうですね！

はい、遺伝的に起こる家族性に対し、弧発性は老化にともない起きるでしょうからいろいろなファクターが絡み、研究としては面白いです。大変ですけど。

＞>どこかで収束するそのラインを探したいと考えています。

わたしが生物学として興味を持っているのは、広義でのシグナルトランスダクションです。有名なストレス耐性獲得においては、浸透圧にしろ薬剤、そして熱とさまざまな、センサーがありますが、最終的には（もちろん適応の一つですが）、ヒートショックファクター(HSF)、ヒートショックエレメント(HSE)といいう部位にシグナルが伝わることでＨＳＰの誘導が起こります。もしもこれらの適応異常であればこのＨＳＦの部分を正常に戻すような薬剤を入れればよいのではと考えます。
もちろんそんな簡単な話ではないですけど。
今回は適応でなく病気なのですが、さまざまな要因で始まるアルツハイマーの兆候が最後にはＡβの凝集という形で現れます。もちろんさまざまな要因というところも現在説ではありますが。MiJunさんのご指摘の通り、プレセニンの働きをはじめ、ＡＰＰの切断部位の変化などいろいろなことが報告されておりますが、どれかがまちがいで、どれかが正しいという結論に落ち着くことはなく、ケースバイケースでどれも真ではないかと考えています。一タンパクの変化のみでＡβが凝集するとは考えにくく、いくつかのステップの結果凝集するのではないでしょうか？だとしたらその目的地のみが同じではなく、必ずどこかその前に同じ症状が現れるのではと考えております。その部分を見つけたいのです。それに対して注目している部分はあるのですがさすがにここではご勘弁をとなってしまします。
すごく観念的な話で申し訳ないですが、こんなところです。

＞「γセクレターゼ」の阻害剤のその後は情報ありますでしょうか？

西道氏の論文以降の情報はまだ知りません。

＞だから、ノックアウトマウスを使用するのでしょうが、なかなか人で
観察される状態を再現するのは難しいようですね？

弧発性の場合、おそらく老化という現象と関係があります。
マウスではもともと寿命が短いのでアルツハイマーを起こすことが
しにくいようです。

＞・カベオラ様膜画分（ＤＩＧ：detergent-insoluble, shingolipid-ennriched domain）に Ａβが局在 との記載もあります。

caveolaeは最近はやりですよね。いろいろなタンパクの確認がされています。プレセニリンやカテニン類もあるはずです。またＧプロテインや、ペプチドホルモンレセプターなども確認されているはずです。わたしもまだまだ勉強中の身でございます。

rei00さん

蛇足ですが

＞天然状態を逸脱した蛋白質がシャペロン蛋白および蛋白分解系の処理能力を超えた状態である』そうです。

シャペロンに関してですがよく間違えられる誤解があります。よくアグリゲーションを起こしたタンパクをシャペロンが元に再生といわれるのですが少しごへいがあります。実際には完全に変性する前のタンパクでしか効果は無いそうです。
もちろんこれもvitroの実験なのですけどね。ここあたりはＨＳＰ研の由良先生の総説に出てくるはずです。
またタンパク分解系ですが、プロテースを実際使ってみたらわかるのですが、完全分解は意外に難しいです。いろいろな酵素、ｐＨをはじめとする条件を振っても数ＫＤaのペプチド鎖がが残ります。プロテアソームのようなものを使ったことが無いのでわかりませんが、生体内で完全に分解されるのはまさしく神秘であると感じます。
どちらにしても直すも、分解もできない状態になってしまうものを壊すにはどうしても生体に無理をさせる薬剤になりそうなので、その前にたたきたいですね。

皆様のご質問には答えられましたでしょうか？
落ちがありましたら再度要求をお願いします。

こんなにいろいろなことが出てくる質問も珍しいですよね。

お礼

akiyamharukaさん、一応この質問は閉めたいと思います。
＃138505で新しく質問（今度はプリオンですが）を起こしましたので、akiyamaharukaさんも学会がシーズンでしょうか？それであれば、終了してからで結構ですので、書き込みお願いします！

またのご教示を楽しみに・・・。

補足

akiyamharukaさん、丁寧な回答ありがとうございます。

>真の凝集原因は、これ以外に以外にこの凝集を通常は阻害しているもの、
もしくは発症時に凝集を促進するファクターがあるのかもしれません。

ここの解明は非常に興味もありますし、重要なポイントのように思います。

>すごいところまで勉強なさって頭が下がるばかりです。

素人質問ばかりで皆さんを混乱させてばかり・・・・？？？

>もしもこれらの適応異常であればこのＨＳＦの部分を正常に戻すような
薬剤を入れればよいのではと考えます。

sonorinさんの補足に書きました「分子シャピロン・・」に「シグナル伝達
カスケードと分子シャペロン」の章があり、「Hsp」も記載があるので、
これから読んでみます！

>どれかがまちがいで、どれかが正しいという結論に落ち着くことはなく、
ケースバイケースでどれも真ではないかと考えています。一タンパクの変化
のみでＡβが凝集するとは考えにくく、いくつかのステップの結果凝集する
のではないでしょうか？

私のような単純人間は簡略して考えがちですが、相当coｍplicatedなものと
考えた方が良いのですね！！

回答No.17

noname#53364

sonorinさん

実際の症例のお話がきけて随分ためになります。
基礎系の私はどうしてもアウトプットの形を見逃しがちなので本当にありがたいです。

>全体的な印象でいえば、遺伝性のものは明らかにneuronからAβが産生されているようですが、孤発性のものははっきりとした由来が分かりにくいと思います。（この点akiyamaharukaさんの研究室ではどうお考えですか？）

私も孤発性の場合は由来はさまざまあると考えています。おそらく結果として同じ症状が出ているだけなのでしょう。
いろいろな原因で発病しAβの集積にいたるわけですが、どこかで収束するそのラインを探したいと考えています。
あまり製薬には興味はないのですが、予算を得るにはね。

ＭｉＪｕｎさん

＞プレセニリン（ＰＳ）については、
・ＰＳとγセクレターゼとの相互作用（直接あるいは極近傍で）
・ＰＳが遠隔的に作用してＡβ産生に影響（ゴルジ・ＴＧＮ（トランスゴルジネットワーク）
・ＰＳ１そのものがγセクレターゼ
とのことらしいですが、それぞれまだ確認はされていないようです？

私もやってみたのですが（あんまり書くとまずいかも？全部はかけませんが）PS単体ではガンマセクレターゼの機能は得られませんでした。複合体では活性ありです。
しかしながら疎水性の細胞膜内に切断部位がある細胞内とは違う、ビトロの実験なのでまだわからない部分もあります。

＞Ａβ42とＡβ40の差が気になります。
　つまり、2残基（Ile Ala）の差がin vitroで凝集力に差がでる（Ａβ42＞Ａβ40）。
　⇒それ程2残基の差（もちろん、そのアミノ酸にもよるでしょうが）が影響力をもつものなのでしょう
　　か・・・？

私も勉強不足なてんもあるとおもいますが４２だと毒性が高いと、多くの総説では始まります。凝集することがここでいう毒性といっているかどうかはよくわからないのです。
sonorinさんならご存知かも？

rei00さん

＞私自身は，上記の過程を想定したうえで，問題となる蛋白が多い組織，蛋白の変性が起きやすい組織，そこでの蛋白処理機構の特異性，それら異常に対する生体側の耐性（？）等の兼ね合いで，類似の神経変性疾患のどれが，どの部位に現れるかが決まってくるのではないかと考えたのですが。

はい、そのとおりではないでしょうか。
特にタウは神経特異的なマーカータンパクでありさらに細胞内のmRNAの局在も調べられています。タンパクレベルでの確認もあるのですが、抗体の種類
先の質問にあったリン酸化状態の違いにより多少分布についてあれこれあるみたいです。
また井原先生の研究室からCRMP２というタンパクも老人斑に集積という報告があり（ほかの文献では出ないのはマイナータンパクなのか、怪しい結果なのかはわかりかねますが）、このタンパクが最近ネーチャー・ニューロサイエンスで神経軸策の運命決定に関連と発表されました。
神経細胞の軸索部とアルツハイマーの関係も注目されるべき分野になるのかも知れません。

補足

akiyamharukaさん、

>どこかで収束するそのラインを探したいと考えています。

この部分、差し障りのない範囲でもう少し説明してください。

>あまり製薬には興味はないのですが、予算を得るにはね。

rei00さんと小生は非常に医薬に興味があります（笑）！
⇒rei00さん、
違いますか・・・？？？

「γセクレターゼ」の阻害剤のその後は情報ありますでしょうか？

>ビトロの実験なのでまだわからない部分もあります。

in vitroでは難しいでしょうね！！
だから、ノックアウトマウスを使用するのでしょうが、なかなか人で
観察される状態を再現するのは難しいようですね？

>４２だと毒性が高いと、多くの総説では始まります。

神経毒性に関しては、アポトーシスも含めて、これもいろいろと面白そう
ですが・・・（もう少し頭を整理しなければ・・・）。
今は、毒性発現前の凝集状態・要因等に目がいってます。
でも、構造と毒性の関連も重要ですね。

少し例の本を読んだ範囲では、神経毒性のメカニズムもいくつかの説が
あるようですし・・・。

>神経細胞の軸索部とアルツハイマーの関係も注目されるべき分野になるのかも知れません。

ますます調べなければいけないことが増えていきますね（笑）！

回答No.16

ryumu

ryumuです。
自分の実験＆学生の指導＆ボスのreview作成のお手伝いでちょっと忙しくなってきて、返事が遅れました。

MiJunさん、とりあえず慶応大の論文を読みました。
このグループは、ランダム-＞αヘリックス-＞βシートという二次構造転移を提唱していますね。ただ、中間構造としてのαヘリックスにこだわる必要はないと思いますね。

　ランダム　-＞　βシート
　αヘリックス　-＞　βシート

であっても良いと思います。
ランダムからβシートは、分子同士の衝突の起こり方で割と転移し易いような気がします。というのも、ランダムコイルでは特定の水素結合による安定化がないため、

　ランダムコイル状態の分子同士の衝突　-＞　分子同士の絡み合い　-＞　分子間水素結合形成（βシート？）

ということもあり得るのではないでしょうか？

一方、αヘリックス　-＞　βシートでは以前にも書いたように

分子内水素結合の切断　-＞　アミド二面角の変化　-＞　分子間水素結合形成

を経由するはずなので、むしろ私にはこちらの経路に中間構造が存在するような気がします。

ただ、これらの構造情報を明確に得るのは現在では困難です。
というのも測定法の問題（観測できる試料の条件や観測時間など）と試料の構造の不均一性の問題の両方が絡んでますからね。

それから、以前の回答でランダム-＞ヘリックスという転移が聞いたことがありますが、その逆は余り聞いたことがない・・・と書いたのですが、バクテリオロドプシンという膜蛋白質では、pHを下げると膜から出ているＣ末端側ペプチドの一部が、

　αヘリックス　-＞　ランダムコイル

に変わるという論文がありました（これは可逆的な変化でpHを中性にすると再びヘリックスが形成される）。しかし、その機構については、荷電性残基の荷電状態の変化に起因するだろうという示唆を与えていましたが、明確にはなっていなかったです。
ただ、これを見て、

　　　αヘリックス　＜-＞　ランダムコイル

という平衡は結構存在しているのではないかと思いました。
こういうデータも余り多くないので一般的かどうかは分からないのですが・・・・

＞上記の本によると、ＤＮＡ以外で「Double helix」構造をとるのは、「ＰＨＦ」との記載があります。
＞他のProteinあるいはPeptideでは例がないのでしょうか？

グラミシジンＡというイオンチャンネルでDouble helix構造を提唱しているグループがいます。そもそもグラミシジンＡは二量体でチャンネルを形成しているのですが、ヘリックス様構造（βヘリックス）の二つのペプチドが、膜の上下に位置して膜に穴を開けているという説と、Double helix構造で膜を貫通する穴を作るという説があります。結晶構造と実際の膜中での構造が同じかどうかが不明であるために現在も議論されているはずです。

akiyamaharukaさん
＞なんか下手な説明ですがよろしいでしょうか？

akiyamaharukaさんの説明とPNE増刊号とでかなり分かってきました。
切断箇所によって異なるアミロイド形成能が異なるのが興味深いですね。

みなさん、
＞＞種々の疾病は「生体の異物処理機構，防御機構」の制御ミス（？）に因るところが大きいと思っています。

なるほど。アクセルとブレーキの微妙な釣り合いですな。
いやはや、やはり生物はすごいですね。
生物系で学位を取っておりながら、生物についてあまりにも無知なのがお恥ずかしい・・・（汗）

sonorinさん、
＞私自身、現職を今年度いっぱいで辞めて、全く違う分野の免許を取得すべく受験勉強に励んでいるため、

そうですか。私は今度は、アミロイド系の研究をしたいと思い始めました（笑）。

補足

ryumuさん、

>とりあえず慶応大の論文を読みました。

ご多忙中に申し訳ありません！！
だんだんとハマッテいく自分を感じつつ・・・。

>中間構造としてのαヘリックスにこだわる必要はないと思いますね。

#12のakiyamaharukaさんの補足に書いた「クモの糸」と比較すると、
Aβの場合は、「クモの糸」の紡糸過程のような外部（？）からの力は
作用しないでしょうから・・・？

>平衡は結構存在しているのではないかと思いました。

αヘリックスもその構成アミノ酸によって、エネルギー状態は相当変化
するのでしょうかね？

αヘリックスとβシートでのエネルギー差が少ない場合は、平衡状態の
ような状態をとりうるのでしょうかね・・・・？？？
（ちょっと意味不明？）

>グラミシジンＡ
この例も面白そうですね！
このものは分子量は大きいのでしょうか？

>私は今度は、アミロイド系の研究をしたいと思い始めました（笑）。

ryumuさん、
今の研究課題に行きつまりを感じているのでは・・・・（笑）。
⇒失礼しました（ペコ！）

回答No.15

rei00

rei00 です。

sonorin さん，
> 私自身、現職を今年度いっぱいで辞めて、全く違う分野の免許を
> 取得すべく受験勉強に励んでいるため、

　以前に質問されていたあれですか。受験勉強で大変なところを，わざわざ私の回答にフォロ－して下さって，感謝いたします。もし，受験勉強で必要でしたら質問をアップして下さい。頑張って回答いたしますから。

sonorin さん，
> …私もそう思います。
> 特にAlzheimerのような老年期に発症する変性疾患ではなおさら。

　これは心強い言葉です。これに関連した記事がのった「週刊　医学のあゆみ　2001/8/4, Vol.198, No.5　第１土曜特集　神経疾患の分子医学」を，先の回答を投稿した後学内の書店で見付けました。

　扱われている神経疾患の大部分が神経変性疾患であり，「はじめに」によると，『分解抵抗性を帯びた蛋白質凝集体が変性細胞の内外に蓄積することが，種々の神経変性疾患に共通する現象として注目されている』そうです。

　また，「ユビキチン・プロテアソ－ム系と神経細胞死」の項によると，『"原因蛋白質の立体構造異常とそれに伴う不溶性亢進" を種々の神経変性疾患の共通の基盤としてとらえ，天然状態を逸脱した蛋白質がシャペロン蛋白および蛋白分解系の処理能力を超えた状態である』そうです。つまり，「蛋白構造維持機構の破綻」が問題だとし，神経科学，高分子化学，生物物理学などの学際領域であるとしています。

　もちろん，その他の情報も書かれています。思わず買ってしまいましたので，何か情報があればいずれご紹介いたします。

お礼

rei00さん、いろいろとお世話になってます！

一応この質問は閉めたいと思います。
＃138505で新しく質問（今度はプリオンですが）を起こしましたので、rei00さんも学会がシーズンでしょうか？それであれば、終了してからで結構ですので、書き込みお願いします！

またのご教示を楽しみに・・・。

補足

rei00さん、

>週刊　医学のあゆみ　2001/8/4, Vol.198, No.5　第１土曜特集　神経疾患の分子医学

またまた読む雑誌が増えました！！

>分解抵抗性を帯びた蛋白質凝集体

この「蛋白質凝集体」とは、sonorinさんの回答にある「Aβ(X-42)沈着→Aβ凝集促進」過程は
含まれるのでしょうかね・・・？
in vitroでの結果（Aβ(X-42）vs Aβ(X-40)での凝集力）から、Aβ(X-42）あるいはその凝集体
も含まれるのでは・・・・？
←Aβ(X-42）のモノマー（単量体）は含まれないかも・・・？

>原因蛋白質の立体構造異常

これはAβ凝集体・p3・ピログルタミン酸含有Aβのことを指しているのでしょうか？

>神経科学，高分子化学，生物物理学などの学際領域

本当にこれは同感ですね！！
interdisciplinaryで、いろいろなことが学べますね！
本当にこれらを中心に調べていると面白いです。

>思わず買ってしまいましたので，

皆さんに不要な出費をさせているようで、恐縮です。
あの雑誌は医学系だから、薄い割には高いですね！

回答No.14

sonorin

随分、議論が発展してきましたね。私自身、現職を今年度いっぱいで辞めて、全く違う分野の免許を取得すべく受験勉強に励んでいるため、全然学術的なことをチェックしていない現状で、少し遅れを取ってしまい、正直焦ってます。

さて、rei00さん、
＞種々の疾病は「生体の異物処理機構，防御機構」の制御ミス（？）に因るところが大きいと思っています。
…私もそう思います。特にAlzheimerのような老年期に発症する変性疾患ではなおさら。

akiyamaharukaさん、
＞ノーマルの生体内において、このAPPがどこで切断されているかは大変重要です。なぜなら、αサイトで切断されていたらβアミロイドはできないからです。
…ここが不思議なところですよね。Alzheimerで気をつけるべき点では、孤発性のものと遺伝性のものとでは少し傾向が異なるということがあります。
遺伝性のものはpresenilinなりAPPなりの遺伝子に変異があることがダイレクトに疾患に反映されてきますが、孤発性の場合は殊の外、謎が深まります。
一応、孤発性の場合、初期に蓄積（沈着）するのはα-creavageされたp3で、その後Aβが蓄積することにより、顕著な老人斑形成が始まるとされています。
健常人でも極少量のAβが分泌されますが、こういった点を考えると、rei00さんの説のように、p3の処理能力が低下→p3瀰漫性蓄積→βセクレターゼ活性上昇（正体は不明）→APPのβ-creavage促進→Aβ(X-42)沈着→Aβ凝集促進→老人斑のアミロイドコア形成（Aβ(X-40)蓄積）と進行し、これに伴ってアポトーシスが進行し（直接の神経毒性）、またプロテインキナーゼ活性上昇に伴うtauの異常リン酸化→原線維変化等の異常が発生してくるといった構図ができあがってくるのは当然なのでしょうか。

疾患の発症部位についてですが、前回Alzheimerについては私なりの考えを示させていただきましたが、数ある神経変性疾患で、新皮質から病変が進行するものは少なく、大抵の場合は大脳辺縁系から病変が始まります。さらに大抵の場合、原線維変化を伴い、tauの異常リン酸化・蓄積がneuronもしくはgliaに起こってきます。gliaに主に変化が起こるような進行性核上性麻痺(PSP)等では白質における病変が顕著であったりしますが、新皮質にまで病変が及ぶ頃にはかなり進行しています。そういった意味で、新皮質のneuronはアポトーシスの変化には弱いものの、かなり保護されているという印象があります。特に後頭葉では、どんな変性疾患でも病変が出現するのが遅い傾向があります。最近このようなことを踏まえて、後頭葉からAlzheimerの病変の進行を抑える物質を抽出したと報告する記事が新聞に掲載されました。（論文自体をチェックしていないので詳細は知りません。ひょっとすると学会発表だったのかも）

遺伝性のAlzheimerでは（DSを含め）、早期から全長Aβ分子が産生され、瀰漫性に新皮質に蓄積していきます。この場合、大体に置いてAβ(1-42)であることが多いようです。原線維変化が起こってくるのはかなり遅めで、それも海馬傍回からスタートします。
これに比して孤発性（晩発性）のものでは、先にも述べましたが、p3から沈着が始まり、症例によってはその病変が始まる前から海馬における著明な原線維変化（加齢変化？あるいはSDTのような加齢変化を越えた変性疾患？）が存在していたりしますので、様々なタイプが見られます。
全体的な印象でいえば、遺伝性のものは明らかにneuronからAβが産生されているようですが、孤発性のものははっきりとした由来が分かりにくいと思います。（この点akiyamaharukaさんの研究室ではどうお考えですか？）

かなり重複した内容の回答になっているかも知れませんが、一応読んでみて下さい。

補足

sonorinさん、
まず補足書き込みミスをしました＃10の回答から。

ピログルタミン酸に関しては、rei00さんの補足に書きましたように酵素反応および
その基質としてまず興味があります。

>astrocyteによる取り込み・分解により、老人斑が消えていくとする報告もありますね。
ちょっとポイントがずれるかもしれませんが、老人斑にグリアも認められるとのことですが、
このグリアはType1あるいはType2でしょうか？

>CAA病変は一体どのあたりから顕著になってくるのでしょうか？
これも外しているかもしれないのですが、例の本の「アルツハイマー型痴呆の神経病理」
の章に以下の記載があります。
・髄膜血管・脳実質内の小動脈・毛細管に沈着
⇒部位は分かりませんね・・・？

#14に関して
>Alzheimerで気をつけるべき点では、孤発性のものと遺伝性のものとでは少し傾向が異なる
ということがあります。

素人には混乱して、どちらがどうか分からなくなります（笑）？？？
でも、確かに「弧発性」の方が面白そうですね！

>初期に蓄積（沈着）するのはα-creavageされたp3
>p3の処理能力が低下→p3瀰漫性蓄積→βセクレターゼ活性上昇（正体は不明）→APPの
β-creavage促進→Aβ(X-42)沈着→Aβ凝集促進→老人斑のアミロイドコア形成
（Aβ(X-40)蓄積）と進行

初期の過程で
・p3とＡβ42の相互作用でコア形成
は考えられないのでしょうか・・・？
あるいは、「p3瀰漫性蓄積→βセクレターゼ活性上昇」のデータ（論文）が発表されている
のでしょうか？

それと「APPのβ-creavage促進→Aβ(X-42)沈着→Aβ凝集促進→老人斑のアミロイドコア
形成（Aβ(X-40)蓄積）」の過程が非常に興味あります！

>最近このようなことを踏まえて、後頭葉からAlzheimerの病変の進行を抑える物質を抽出
したと報告する記事が新聞に掲載されました。

◎http://naoru.com/arutuhaima-.htm
（アルツハイマー病）
このページの「発症防ぐ物質発見」に記載のある慶応の研究でしょうか？

回答No.13

rei00

rei00 です。

ryumu さん，
> アミロイド化への対策を、生体はそもそもは持っている・・
> ということでいいのでしょうか。
> ということは、繊維化形成はむしろその防御機構の方に何か
> 問題がある場合ということになるのでしょうかね？

　akiyamaharuka さんご紹介の「最新医学　第５６巻第７号」の「アプロ－チ　神経変性の病態解明への分子生物学」や「BLUE BACKS　タンパク質の反乱　病気の陰にタンパク質の異常あり！」（石浦章一，講談社）にも，その様な話が出てきますね。

　私自身は，アルツハイマ－に限らず，種々の疾病は「生体の異物処理機構，防御機構」の制御ミス（？）に因るところが大きいと思っています。もちろん，その制御ミスを引き起こす外因は様々あるでしょうが。そう考えると，アルツハイマ－病などの神経変性疾患では，「不要蛋白の生成」→「分解等の処理」→「処理しきれない」→「さらに蛋白等が集積」→「不要物が存在」→「生体機能に異常」→「疾患」といった一般式は考えられないでしょうか。もちろん，この中の「処理しきれない」原因は，過剰生産，蛋白の変性，処理機構の異常など種々考えられるでしょうが。

sonorinさん，
> 一応Aβは神経組織特異的とされていますが。
ryumu さん，
> プリオンで同様な話を聞いたことを思い出しました。
> 何が組織特異性をだしてるんでしょうか・・・？

　私自身は，上記の過程を想定したうえで，問題となる蛋白が多い組織，蛋白の変性が起きやすい組織，そこでの蛋白処理機構の特異性，それら異常に対する生体側の耐性（？）等の兼ね合いで，類似の神経変性疾患のどれが，どの部位に現れるかが決まってくるのではないかと考えたのですが。

　sonorinn さん，akiyamaharuka さん，Aβやタウに関して，こういう推測は当てはまらないでしょうか。

ryumu さん，
> MiJunさんのおっしゃってた「ＰＮＥの増刊号」が学会で少々安く売られていたので買っちゃいました。

　そうですか。実は PNE は研究室で講読しているので，この増刊号も手元にあります。まだ，パラパラと見ただけなんですが，面白そうですので個人でも購入しようかと思っていたところです。ryumu さんが買うぐらいだから買っちゃおうかな・・・。

　オッと，余談が増えちゃいけませんね。皆さん，「神経変性疾患の組織特異性」や「神経変性疾患の原因」に関する上記の推測について，ご意見お願いします。

補足

rei00さん、
>アルツハイマ－病などの神経変性疾患では，「不要蛋白の生成」→「分解等の処理」→
「処理しきれない」→「さらに蛋白等が集積」→「不要物が存在」→「生体機能に異常」→
「疾患」といった一般式は考えられないでしょうか。もちろん，この中の「処理しきれない」
原因は，過剰生産，蛋白の変性，処理機構の異常など種々考えられるでしょうが。

「不要蛋白の生成」に関して、ＡＰＰあるいはＡβはその生理的な意義が分かっていない（？）
ようなので、本来は必要蛋白かもしれないのでは・・・・（現時点では）？
例の本の「アミロイドβタンパク質」の章では、図３にスペクレーションでしょうが、
・細胞外へ分泌されたＡＰＰ（分泌型ＡＰＰ）がエンドサイトーシスされて一部（？）再利用
　されるような経路もあるようです？

皆さん、
「蛋白の変性」「処理機構の異常」に関連するのでしょうが、sonorinさんの＃10での回答に
ありますＡβ（N3pE）あるいはＡβ（N11pE）の存在（1-2箇所の環化化合物の生成）で分解
酵素（プロテアーゼ）耐性になるメカに興味があります。
ryumuさんが詳しいかもしれませんが、
Ａβでは40-42残基程度のタンパク質ではこれらの変化
⇒Ａβの高次構造の変化⇒プロテアーゼ耐性？
でしょうか・・・？
素人考えでは、4番目以降のいずれかのアミド結合の切断があっても良いのでは・・・？

rei00さん、
>問題となる蛋白が多い組織
これに関しても、上記の章に
・カベオラ様膜画分（ＤＩＧ：detergent-insoluble, shingolipid-ennriched domain）に
　Ａβが局在
との記載もあります。

rei00さん、ryumuさん、
それと興味があったら、「タンパク質の一生、共立出版、2000.10」に「フォールディング病」の章がありますので
図書館等で覗いて見てください。

回答No.12

noname#53364

ryumuさん

>とりあえず、アミロイド化への対策を、生体はそもそもは持っている・・ということでいいのでしょうか。
ということは、繊維化形成はむしろその防御機構の方に何か問題がある場合ということになるのでしょうかね？

βアミロイドの前駆体である、APPについては生体内の働きが良くわかっていません。しかしながらこのAPPはあちこちの組織で存在します。
このAPPは膜貫通タンパクであり３箇所のクリベージサイトが知られています。
それぞれα、β、γです。先の投稿に書いたセクレターゼの種類はこのどこを切るかでつけられています。ベータが細胞膜の外側、γが内側（といっても細胞膜内）αが細胞膜内（β側）にあります。
βアミロイドはこのうちβ、γで切断されたものです。（細かいことをいうと異なるペプチドサイズが存在しますが）。
ノーマルの生体内において、このAPPがどこで切断されているかは大変重要です。なぜなら、αサイトで切断されていたらβアミロイドはできないからです。
発症理由がこの切断サイトの変化であるかもしれません。

しかしながら、βサイトで切断をする酵素を阻害によりβアミロイドが蓄積量が増加し、ノックアウトマウスでも同様な傾向が見られました。（理研の仕事です）
γセクレターゼの候補であるプレセニリンの異常が若年性アルツハイマーの原因遺伝子であります。

アルツハイマー病においてAPPの発現量は変化しないといわれています。
それゆえ、生体防御？（とまでいってよいかわかりませんが）の異常の可能性はあります。

なんか下手な説明ですがよろしいでしょうか？ご不明な点があれば補足お願いします。

＞クモの糸やカイコの作る絹も繊維ですが、この分子は生体内では溶液状態ですけど、体内から出すときの圧縮力によって繊維が作られる・・

こちらは高分子化合物を高濃度、かつ高圧力をかけるとゲル化するという性質を利用したものであると記憶しております。（セントリコンなんかで最後のろ過速度が落ちる原因の原理）
すこし自信がないのでサークルの方でこの手の話が得意な方がいらっしゃれば補足お願いします。

補足

皆さんの議論に3-4周回遅れで付いていけるのか非常に心配になってきました？？

akiyamaharukaさん、
>γセクレターゼの候補であるプレセニリンの異常が若年性アルツハイマーの原因遺伝子であります。

プレセニリン（ＰＳ）については、
・ＰＳとγセクレターゼとの相互作用（直接あるいは極近傍で）
・ＰＳが遠隔的に作用してＡβ産生に影響（ゴルジ・ＴＧＮ（トランスゴルジネットワーク））
・ＰＳ１そのものがγセクレターゼ
とのことらしいですが、それぞれまだ確認はされていないようです？

ryumuさん、
＞クモの糸やカイコの作る絹も繊維ですが、この分子は生体内では溶液状態ですけど、体内から出すとき
の圧縮力によって繊維が作られる・・

一般の合成高分子で、ポリマーを溶融して紡糸する工程ですよね？
⇒レオロジー分野

たまたま今「タンパク質の構造入門（第二版）、ニュートンプレス、2000.4」を見ていて、ｐ.289に
「クモの糸は天然の高性能繊維である」の記載がありました。
それによると、
・絹フィブロインは50％のαヘリックスからなり、紡糸器官を通して他の成分と混合され、β構造をとった
タンパク質からなる多用な繊維を形成。
・反復単位はAlaとGly-Gly-X(X:通常Ser, Tyr or Gln)
・アモルファス領域とクリスタル（微結晶、βシート、30％）領域があり、微量のCaイオンを含む。
　βシートが平坦かどうかは不明？
・ポリアラニン部分は、微結晶内でβストランド、Gly-Gly-X部分は不明
⇒1999（？）年時点（出版時期）では構造に関して未だ不明な点がある。
・アミロイド・プリオンタンパク質が可溶性のαヘリックス型⇒βシートを含む繊維型に類似！！

また、同書のｐ.288には「アミロイド原繊維は連続したβシートヘリックスでできているらしい」との
項もあります。
・transthyretinのVal→Met(1個所)変異で可溶性分子→重合→繊維状物質→沈着（心臓・目）
==================================================この「transthyretin」の例に関連して、
・Ａβ42とＡβ40の差が気になります。
　つまり、2残基（Ile Ala）の差がin vitroで凝集力に差がでる（Ａβ42＞Ａβ40）。
　⇒それ程2残基の差（もちろん、そのアミノ酸にもよるでしょうが）が影響力をもつものなのでしょう
　　か・・・？

回答No.11

ryumu

ryumuです。
かなり専門的な話になってきて、生体分子構造の変化についての研究を専門としている私としてはついていくのがやっとです・・・（汗）

MiJunさん、
＞Hot話題が聞ければうれしいですね（＾Ｏ＾）。

昨日京都から帰ってきました・・・・暑かった・・・
今回の学会ではアミロイド系の発表がほとんど皆無（泣）
一方で分子モータに関するのが莫大にありました。
私にとっては専門分野に関することも少なく、やや不満の残るものでした・・・残念・・

rei00さん、akiyamaharukaさん、sonorinさん、
＞アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。

とりあえず、アミロイド化への対策を、生体はそもそもは持っている・・ということでいいのでしょうか。
ということは、繊維化形成はむしろその防御機構の方に何か問題がある場合ということになるのでしょうかね？

sonorinさん、
＞一応Aβは神経組織特異的とされていますが。

プリオンで同様な話を聞いたことを思い出しました。何が組織特異性をだしてるんでしょうか・・・？
正常な人では起こらないのはやはり防御機構の問題でしょうかね？

akiyamaharukaさん、
＞インスリン注射を同じ場所にするために 接種部位にアミロイドが形成されるというものがあります。

話がそれますが、クモの糸やカイコの作る絹も繊維ですが、この分子は生体内では溶液状態ですけど、体内から出すときの圧縮力によって繊維が作られる・・というのを思い出しました・・・関係があるのかな？？
akiyamaharukaさんのおっしゃってるAPP、presenilin 1も興味がありますね。勉強しなくては・・・

rei00さん、
＞私の最後の投稿が悪かったのじゃないかと，責任を感じております。

いや、これは私のHP宣伝がそもそもの原因だと思います。申し訳ございませんｍ（＿ ＿）ｍ。

・・・あれ？何か感想にしかなっていない・・・
MiJunさんのおっしゃってた「ＰＮＥの増刊号」が学会で少々安く売られていたので買っちゃいました。ただその他数冊重い本を買ったので郵送にしたら届くのが月曜・・・届いたら読みます・・・

補足

皆さん、補足を入れるのが遅くて申し訳ありません！！
前にカキコした「アルツハイマー病の新しい展開（羊土社）」を少しずつ読んで理解できた個所から補足を入れようと努力中ですので、お許しを・・・。

ryumuさん、お疲れさまです！
京都は暑くて寒い所ですからね・・・。
「フィラデルフィア」かと思ってました？

>今回の学会ではアミロイド系の発表がほとんど皆無（泣）
そうでしたか！
それだけでも分かれば・・・。

>MiJunさんのおっしゃってた「ＰＮＥの増刊号」が学会で少々安く売られていたので買っちゃいました。ただその他数冊重い本を買ったので郵送にしたら届くのが月曜・・・届いたら読みます・・・
そうでしたか！！
無理に催促したようで恐縮です。
研究の合間に覗いて頂いて、特に慶応大の論文でコメント頂ければうれしいです（＾Ｏ＾）。

ryumuさんにまたまた関連質問です。
上記の本によると、ＤＮＡ以外で「Double helix」構造をとるのは、「ＰＨＦ」との記載があります。
他のProteinあるいはPeptideでは例がないのでしょうか？
さらに「PHF」のみとすると、それはなぜでしょうか・・・？
(ちょっと質問内容が広すぎるかもしれませんが・・・？)

ご教示下さい。

回答No.10

sonorin

またまた登場で済みません。

akiyamaharukaさん
＞アミロイドβ蛋白に関しては，吸収分解される経路があるようです。（rei00さん）
のご指摘についてですが、分泌後のAβの分解については、メタロプロテアーゼをはじめとする種々のアミノペプチダーゼによる分解、そして分解後の末端の修飾等がありますよね。完全なる分解というわけではありませんが、老人斑には主にN末端側３番目のグルタミン酸がN末端切断により露出した後、速やかに環化され、ピログルタミン酸になった Aβ（N3pE）が蓄積されますし、同様の現象がN末端側11番目のグルタミン酸にも起こり、Aβ(N11pE)もあったりしますよね。結局ピログルタミン酸になってしまうことにより、分解が止まり、かえって凝集能が高まって不溶化・蓄積を招いているようですが。
また、astrocyteによる取り込み・分解により、老人斑が消えていくとする報告もありますね。これに関してはastrocyteの細胞質内にAβのC末端側断片が証明されるのみで、さらにいえば、初期のAβがp3であり、その出所がastrocyteであるとする報告もあるため、果たしてastrocyteはAβを取り込んだものか、細胞質内で産生したものか、よく分からないといった感じです。

あと、前回の回答で述べた私の見解は全て孤立性のSDATについてです。若年性のADの症例には遭遇したことが無いので（私は臨床でも病理でもはありませんので。分野が分かってしまうかな…）。
ですが、Down症候群（DS）は30代、40代の症例を２例ほど経験しました。しかし、この類のAβ沈着は脳の各部位において瀰漫性に起こってくるため、２例ぽっちでは発症部位がどこか特定できないといった印象でした。

APPからのAβの切り出しに関しては、確かに細胞膜内で切断されるγ-セクレターゼの部分の不思議は非常に興味がありますが、ADの場合、さらに注目されるべきはβ-セクレターゼの位置での切り出し（つまりAβのN末端）だとも思います。この位置で切り出されるか、はたまたα-セクレターゼの位置（AβN末端側17番目、つまりp3）で切断されるかによって、Aβの運命が非常に左右されますし。これに関しても再び関心が高まっているようで、幾つか報告されてくるようにはなっていますが。

また、アミロイドーシスについてですが、確かにアミロイドは身体の各部位で検出されますが、タイプが異なったりします。
一応Aβは神経組織特異的とされていますが。
私もAβについてはそれほど神経組織の各部位をじっくり検討したことはないのですが、CAA病変を有する症例の脳幹部の血管壁にはAβ沈着があまり見られないのですが、CAA病変は一体どのあたりから顕著になってくるのでしょうか？

そういったところがMiJunさんのご質問に少しでも引っかかっていたら、クレームはないのかしら？

皆さんのご意見をお聞かせ下さい。
また、できれば専門家の方のご意見も欲しいですよね。

お礼

sonorinさん、失礼しました。
朝から寝ぼけているようで・・・（汗！）
同じ補足を２箇所につけてしまいました（操作ミス？）。

補足

sonorinさん、ご多忙のところ丁寧な回答ありがとうございます。
「ApoE」の章を覗いて、どうにか一通り読み終わりまして、全体像がおぼろげながら掴めたような・・・？

>わかりやすい文献はBraak H. & Braak E.がActa Neuropathologicaにおいて発表したcriteriaがおすすめです。
これは以下の論文でしょうか？
======================================
Braak H, Braak E.
Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes.
Acta Neuropathol (Berl). 1991;82(4):239-59. Review.
===================================
臨床診断基準には
１．NINCDS-ADRDA
２．DSML(第４版)
があるようですね？

sonorinさん、あらたな質問ですが・・・。
１．老人班・ＰＨＦは組織切片を染色しなければ観察できないのでしょうか（光顕では）？
２．老人班の構成成分ですが、メインはＡβのようですが、それ以外の成分は？
３．老人班はコアにはＡβ42があり、さらにＡβ40＋αでしょうか？
４．老人班のグリア反応とは？

「生物学的マーカーを用いた臨床診断」に関しては、東北大の仕事が参考になりました。
CSF-tau、CSF-Aβと脳疾患の関係が良く分かりました。

「神経毒性」に関しては面白そうですが、もう少し頭を整理してから・・・。